Región Zamagurze formálne vznikol na prelome 13. a 14. storočia, keď vznikla Spišská župa. Napriek tomu sa osídlenie v týchto oblastiach objavilo oveľa skôr. Jedinečným svedectvom o existencii osád v tejto oblasti je travertínový odliatok mozgu neandertálca starý asi 120 000 rokov, ktorý sa našiel v Gánovciach.
Ak sa vrátime do novších čias, nájdeme historické legendy, ktoré hovoria, že v 9. a na začiatku 10. storočia patril podtatranský kraj Veľkomoravskému štátu, ktorého pôvodnými obyvateľmi boli Slováci. Okolo polovice 12. storočia sa o oblasť Zamagórze začalo zaujímať uhorské vojsko, ktoré v snahe udržať Spiš priviedlo na jeho územie svoje vojská, ktoré mali zastaviť tlak poľských kniežat. Maďarom veľmi záležalo na zachovaní týchto území, preto sem v 12. storočí priviezli kolonistov vr. z Nemecka a Rumunska. Ich cieľom bola ochrana hraníc. Spočiatku sa usadili najmä v Spišskom Podhradí (slovensky: Spišské Podhradie) a Spišskom Taliansku (slovensky: Spišské Vlachy). Aj v tom čase zásluhou nemeckých osadníkov vzniklo v Spišskom Podgrodzi náboženské centrum regiónu - Spišské prepoštstvo (Spišská Kapitula). Najsilnejšia kolonizačná vlna (najmä Nemcov) zasiahla Spiš po roku 1241. Do konca 13. storočia boli v regióne najpočetnejší Slováci a Nemci, v menšej miere Maďari a Valóni. Významný podiel Nemcov vo vzťahu k iným národnostiam sa odohrával v údoliach riek Poprad a Hnilec.
Začiatkom 13. storočia poľskí osadníci založili Podoliniec, Hniezda a Lubowlu. V dôsledku poľsko-uhorských sporov však v druhej polovici trinásteho storočia tieto mestá obývali najmä Nemci a Slováci. V pätnástom a šestnástom storočí hornatú časť Zamagórze kolonizovali Wołochów, Góral a Rusíni. Za povšimnutie stojí, že horalovia sa od ostatného obyvateľstva odlišovali dialektom, materiálnou kultúrou – odevom, architektúrou a folklórom.
Vzhľadom na to, že územie Zamagórze nebolo zasiahnuté tureckými výbojmi, počet jeho obyvateľov rástol. V dôsledku toho došlo k rozdrobeniu poddanských usadlostí a z tohto dôvodu sa poddaní po roku 1715 hromadne sťahovali na juh, pričom sa usadili v Abowskom kraji (dnešné maďarské územie). Počas tereziánsko-jozefínskej reformy (1790-1790) habsburskej monarchie sa v Zamagórze zintenzívnilo osídľovanie Rómov a Židov.
Zamagórze už v stredoveku obývali rôzne etnické skupiny: Slováci, Nemci, Maďari, Valóni, Poliaci a Rusíni. Všetky tieto skupiny žili vedľa seba, asimilovali sa, prenikali a dopĺňali a vytvárali pestrú národnú mozaiku. Táto multietnicita, ktorej základy boli položené už v stredoveku, sa stala charakteristickým znakom tohto regiónu až do súčasnosti.